В центре сюжета две сестры, Жюстин и Клэр, сталкивающиеся с личными кризисами на фоне надвигающейся космической катастрофы. События начинаются с роскошной свадьбы Жюстин, которая неожиданно теряет интерес к празднику, вызывая недоумение и раздражение среди родственников и гостей. Как развивается вечер, так и развивается беспокойство Жюстин, отражающее её внутреннюю борьбу. Во второй части фокус смещается на Клэр, которая изначально заботится о депрессивной Жюстин, одновременно испытывая страх перед приближением мистической планеты Меланхолия. По мере того, как катастрофа приближается, сестры меняются ролями: теперь уже Жюстин становится опорой для Клэр, которая подавлена страхом перед неизбежным. Вместе они пытаются найти душевное спокойствие, готовясь столкнуться с концом своего мира.