Оставленный родителями в раннем детстве, Питер Паркер рос под опекой дяди и тёти. В школе он был тихим учеником, часто становясь мишенью для местных хулиганов и тайно влюблён в одноклассницу Гвен Стэйси, которая также испытывала к нему чувства. Жизнь Питера кардинально изменяется после укуса генетически модифицированного паука, дарующего ему удивительные способности. В поисках ответов о судьбе своих родителей он встречает Курта Коннорса, друга отца и генетика, с которым его отец работал над формулой регенерации. Питер помогает довести проект до конца, но Коннорс, использовав формулу на себе в надежде восстановить потерянную руку, превращается в чудовище Ящера. Взяв на себя ответственность за произошедшее, Питер начинает борьбу с преступностью под маской Человека-паука, одновременно пытаясь найти способ остановить Коннорса.