После того как юный принц Аситака убил демонизированного вепря, на него обрушилось смертельное проклятие. По предсказанию местной знахарки, только он может изменить свою судьбу, что заставляет его отправиться в опасное путешествие за исцелением. По пути Аситака попадает в мистическую страну, где люди под руководством жестокой госпожи Эбоси ведут войну с духами леса и его защитниками — гигантскими существами и демонами. В этой борьбе его союзником становится принцесса Мононоке, властная дочь волчицы и защитница животных. Аситака должен найти способ помирить враждующие стороны, чтобы спасти их всех, включая себя, от разрушительных последствий этого конфликта.